Difese immunitarie e patologie invernali

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Il sistema immunitario protegge l’ospite da agenti ambientali nocivi, in particolare organismi patogeni, che possono essere batteri, virus, funghi o parassiti.

Per affrontare una tale serie di minacce, il sistema immunitario umano si è evoluto per includere una miriade di tipi di cellule, molecole e risposte funzionali.

Il sistema immunitario è sempre attivo, svolgendo un’azione di sorveglianza, ma la sua attività aumenta se l’individuo viene infettato. Questa maggiore attività è accompagnata da un aumento del tasso di metabolismo, che richiede fonti di energia, substrati per la biosintesi e molecole regolatorie.

Queste fonti di energia, substrati e molecole regolatorie sono in ultima analisi derivanti dalla dieta.

Quindi un adeguato apporto di una vasta gamma di nutrienti è essenziale per sostenere il sistema immunitario a funzionare in modo ottimale.

Coronavirus

I coronavirus sono un grande gruppo di virus ad RNA a filamento singolo che sono comuni tra mammiferi e uccelli. 

I coronavirus causano malattie respiratorie e, meno frequentemente, gastrointestinali. 

I sintomi respiratori causati dai coronavirus possono variare da sintomi comuni simili a raffreddore o lievi influenzali fino a polmonite grave.

Nel dicembre 2019, un nuovo tipo di coronavirus che causa polmonite e morte è stato identificato a Wuhan, Cina; questo nuovo coronavirus è chiamato SARS-CoV-2 perché è geneticamente simile alla SARS-CoV che ha causato l’epidemia del 2002 della sindrome da distress respiratorio acuto grave.

Infatti, SARS-CoV-2 è il settimo coronavirus umano conosciuto.  

Tuttavia, SARS-CoV-2 è nuovo al sistema immunitario umano e quindi non c’era alcuna immunità naturale esistente contro di esso.

Questo è probabilmente il motivo per cui SARS-CoV-2 si è diffuso così rapidamente.

Le persone anziane, in particolare quelle con co-morbilità pre-esistenti come il diabete, le malattie cardiovascolari, le malattie respiratorie e l’ipertensione, sono particolarmente sensibili ai sintomi gravi e alla mortalità, così come gli individui con sistema immunitario soppresso.

Attualmente non esiste alcun trattamento per l’infezione da SARS-CoV-2 (COVID-19).

Le strategie attuali mirano a limitare la diffusione del virus impedendo il contatto tra le persone.

È in corso la ricerca di vaccini per offrire una protezione immunitaria contro la SARS-CoV-2 e di trattamenti farmacologici per prevenire la replicazione del virus.

Nel frattempo, dovrebbero essere adottati approcci per garantire che il sistema immunitario degli individui sia ben supportato.

L’alimentazione dovrebbe essere in prima linea in questi approcci.

Il sistema immunitario si attiva una volta che un individuo è esposto a un agente infettivo.

Tuttavia, la natura degli agenti infettivi varia e quindi il sistema immunitario richiede approcci diversi per trattare diversi tipi di agenti infettivi.

La maggior parte dei batteri non invade le cellule dell’ospitante e rimane accessibile al sistema immunitario dell’ospite; spesso questi batteri sono inghiottiti da cellule fagocitiche innate (tipicamente

neutrofili, monociti, macrofagi, cellule dendritiche), uccisi all’interno di vacuoli fagocitici intracellulari e poi digeriti.

Questa risposta ai batteri extracellulari è chiaramente mirata a uccidere quei batteri.

I virus (e alcuni batteri) invadono le cellule ospitanti piuttosto che rimanere esclusivamente extracellulari; questo può innescare la presentazione di antigeni sulla superficie delle cellule infette. Il riconoscimento di questi antigeni da parte dei linfociti T comporta l’uccisione della cellula ospite che presenta l’antigene. Anche le cellule natural killer riconoscono le cellule infettate da virus e agiscono in modo analogo ai linfociti T uccidendo le cellule infette.

Pertanto, questa risposta alle cellule infettate da virus è mirata ad uccidere le stesse cellule ospitanti colpite dal virus.

Ci sono quattro funzioni generali del sistema immunitario che consentono una difesa efficace dell’ospite:

  1. Creazione di una barriera per impedire agli agenti patogeni di entrare nel corpo.
  2. Identificare gli agenti patogeni.
  3. Eliminazione degli agenti patogeni.
  4. Generazione di una memoria immunologica.

1- Funzione barriera

La funzione barriera del sistema immunitario agisce per impedire agli agenti patogeni di entrare nel corpo dall’ambiente esterno. Questo include barriere fisiche come la pelle e strati mucosi (tratto gastrointestinale, tratto respiratorio, tratto genitourinario); barriere chimiche come il pH acido dello stomaco; e barriere biologiche come la presenza di organismi commensali sulla pelle e nel tratto intestinale, secrezioni come IgA e proteine antimicrobali in saliva e lacrime, e il sistema del complemento.

2- Identificazione degli agenti patogeni

I patogeni sono riconosciuti dalle cellule del sistema immunitario innato, come macrofagi, monociti e cellule dendritiche. Ciò si ottiene attraverso la presenza di recettori di riconoscimento che riconoscono strutture molecolari generali che sono ampiamente condivise da gruppi di agenti patogeni. Quando i recettori riconoscono le strutture microbiche, viene attivata la prima linea di risposte difensive dell’ospite.

3- Eliminazione degli agenti patogeni

Come accennato in precedenza, i batteri extracellulari possono essere inghiottiti da cellule fagocitiche che includono macrofagi e cellule dendritiche. Dopo la digestione dei batteri internalizzati, frammenti di peptidi, chiamato antigeni, sono presentati sulla superficie delle cellule fagocitiche ai linfociti T. I linfociti T attivati proliferano e producono citochine tra cui interleuchina e interferone che promuovono la produzione di anticorpi specifici dell’antigene da parte dei linfociti B. Questi anticorpi ricoprono i batteri, neutralizzandoli e rendendo più efficiente il processo di fagocitosi.

Parallelamente alla fagocitosi, il riconoscimento innato delle cellule immunitarie dei patogeni innesca l’infiammazione.

4- Memoria immunologica

La memoria immunologica si riferisce alla capacità del sistema immunitario di riconoscere rapidamente e specificamente un antigene che il corpo ha incontrato in precedenza e avviare la corrispondente risposta immunitaria.

Ci sono due aspetti della memoria immunologica.

In primo luogo, gli anticorpi possono persistere nella circolazione per molti mesi a molti anni, fornendo protezione contro la reinfezione.

In secondo luogo, dopo la cessazione di una risposta immunitaria attiva, ne rimane memoria e linfociti T e linfociti B sono in uno stato di riposo, ma se incontrano lo stesso antigene che ha innescato la loro formazione sono in grado di rispondere immediatamente e portare a una rapida eliminazione della fonte dell’antigene.

Le cellule di memoria hanno una lunga vita (fino a diversi decenni).

La memoria immunologica è alla base della vaccinazione.

Effetto dell’invecchiamento sul sistema immunitario

L’invecchiamento può essere associato a una perdita di competenza immunitaria, un processo chiamato immuno-senescenza.

Un fattore legato all’immuno-senescenza è la diminuzione della produzione di cellule immunitarie da parte del midollo osseo, il sito di origine di tutte le cellule immunitarie.

L’immuno-senescenza significa che, rispetto agli adulti più giovani, le persone anziane hanno maggior suscettibilità alle infezioni, tra cui infezioni delle vie respiratorie e polmonite e minor risposta alla vaccinazione. 

L’immuno-senescenza può essere un fattore che predispone le persone anziane a infezioni da COVID-19 più gravi.

Paradossalmente, l’invecchiamento è anche legato ad un aumento delle concentrazioni di sangue di molti mediatori infiammatori.

Questo contribuisce un aumento del rischio di condizioni croniche di invecchiamento come malattie cardiovascolari, malattie metaboliche (diabete, malattia epatica grassa non alcolica), neuro-degenerazione e alcuni tumori e può predisporre a una risposta infiammatoria eccessiva. Sebbene l’infiammazione sia parte della risposta immunitaria innata e l’immunità innata e acquisita dovrebbe funzionare in modo coordinato e integrato, un’eccessiva risposta infiammatoria può risultare controproducente.

Effetto dell’obesità sul sistema immunitario

Rispetto agli individui di peso sano, gli obesi hanno maggior suscettibilità a una serie di infezioni batteriche, virali e fungine, e minore risposta alla vaccinazione

Ad esempio, durante la pandemia di virus dell’influenza H1N1 del 2009, gli individui obesi hanno mostrato risposte antivirali ritardate e indebolite all’infezione e un recupero più scarso dalla malattia rispetto agli individui sani di peso. 

L’obesità è anche legata ad un aumento delle concentrazioni nel sangue di molti mediatori infiammatori, cioè ad uno stato di infiammazione cronica di basso grado.

Questo può predisporre a una risposta infiammatoria eccessiva quando l’individuo è infettato.

Così, l’obesità può essere un fattore che predispone alle conseguenze più gravi del COVID-19.

A sostegno di questa affermazione, un rapporto francese ha rilevato che l’85,7% degli individui obesi infetti da SARS-CoV-2 richiedeva ventilazione meccanica rispetto al 47,1% degli individui malati ma normopeso.

Nutrizione, immunità e infezione

Il sistema immunitario funziona in ogni momento, ma le cellule si attivano dalla presenza di agenti patogeni.

Questa attivazione si traduce in un aumento significativo della domanda del sistema immunitario per substrati che producono energia (glucosio, aminoacidi e acidi grassi).

L’attivazione della risposta immunitaria induce la produzione di mediatori derivati dai lipidi come prostaglandine e leucotrieni e di molti tipi diversi di proteine tra cui immunoglobuline, chemiochine, citochine, recettori delle citochine e altre molecole durante la fase acuta.

Ciò richiede la disponibilità degli acidi grassi e degli aminoacidi, rispettivamente.

Inoltre servono molte vitamine e sali minerali come cofattori.

Gli amminoacidi (ad esempio, l’arginina) sono precursori della sintesi delle poliamine, che hanno ruoli nella regolazione della replicazione del DNA e nella divisione cellulare.

Vari micronutrienti (ad esempio, ferro, folato, zinco, magnesio) sono coinvolti anche nella sintesi di nucleotidi e acido nucleico. Alcuni nutrienti, come le vitamine A e D, e i loro metaboliti sono regolatori diretti dell’espressione genica nelle cellule immunitarie e svolgono un ruolo chiave nella maturazione, differenziazione e reattività delle cellule immunitarie.

Inoltre l’ospite ha bisogno di vitamine antiossidanti classiche (vitamine C ed E) e di enzimi antiossidanti (superossido dismutasi, catalasi e glutatione perossidasi); questi ultimi richiedono a loro volta, manganese, rame, zinco, ferro e selenio.

Quindi una buona alimentazione crea un ambiente in cui il sistema immunitario è in grado di rispondere adeguatamente. Al contrario, una cattiva alimentazione crea un ambiente in cui il sistema immunitario

non può rispondere bene.

Sia i disturbi immunitari che la suscettibilità all’infezione possono essere migliorati correggendo le carenze che mostrano una relazione causale tra la disponibilità di nutrienti specifici e le difese immunitarie.

Lo riconosce l’Autorità europea per la sicurezza alimentare che riconosce una funzione positiva sul sistema immunitario delle vitamine A, B6B12, C, D e folato (vitamina B9) e per gli elementi zinco, ferro, selenio e rame. 

Vitamina A, immunità e infezione

Ci sono molti studi sul ruolo della vitamina A e dei suoi metaboliti nell’immunità e nella suscettibilità dell’ospite all’infezione.

La vitamina A è importante per la normale differenziazione del tessuto epiteliale e per la maturazione e la funzione delle cellule immunitarie. Così, una carenza di vitamina A è associata ad un’alterata funzione

barriera, minori risposte immunitarie e una maggiore suscettibilità a una serie di infezioni.

Alcuni studi hanno inoltre dimostrato che la carenza di vitamina A predispone a infezioni respiratorie, diarrea e morbillo grave.

Vitamine del gruppo B, immunità e infezione

Le vitamine del gruppo B sono coinvolte nella regolazione immunitaria intestinale, contribuendo così alla funzione della sua barriera. Vitamine B6 e B12 e folato supportano l’attività delle cellule natural killer e dei linfociti T, effetti che sono importanti nella difesa antivirale.

La carenza di acido folico negli animali provoca atrofia di timo e milza e diminuisce il numero di linfociti T circolanti. Anche la proliferazione dei linfociti della milza è ridotta, ma la capacità fagocitica e battericida dei neutrofili appare invariata.

Al contrario, la carenza di vitamina B12 diminuisce la capacità di uccisione batterica da parte dei neutrofili, mentre la carenza di vitamina B6 provoca atrofia di timo e milza, diminuzione di linfociti T ematici e proliferazione di linfociti alterati.

Vitamina C, immunità e infezione

La vitamina C è necessaria per la biosintesi del collagene ed è fondamentale per mantenere l’integrità epiteliale. Ha anche ruoli in diversi aspetti dell’immunità, tra cui la migrazione di leucociti a siti di infezione, fagocitosi e uccisione batterica, attività delle cellule natural killer, funzione di linfociti T e produzione di anticorpi.

Una dieta carente di vitamina C ha diminuito le risposte immunitarie mediate dai linfociti T e aumentato la suscettibilità a una varietà di infezioni. 

L’integrazione con la vitamina C ha dimostrato di diminuire la durata e la gravità delle infezioni del tratto respiratorio superiore, come il raffreddore comune, soprattutto nelle persone sotto stress fisico.

Vitamina D, immunità e infezione

I recettori della vitamina D sono stati identificati nella maggior parte delle cellule immunitarie inoltre alcune cellule del sistema immunitario possono sintetizzare la forma attiva di vitamina D dal suo precursore, suggerendo che essa abbia importanti proprietà immuno-regolatorie.

La vitamina D migliora l’integrità epiteliale e induce la sintesi di peptidi antimicrobici (ad esempio, cathelicidina) in cellule epiteliali e macrofagi, che migliora direttamente la difesa dell’ospite.

La vitamina D promuove inoltre la differenziazione dei monociti a macrofagi e aumenta la fagocitosi, la produzione di superossido e l’uccisione batterica da parte delle cellule immunitarie innate.

Sembra che esista una relazione lineare inversa tra i livelli di vitamina D e le infezioni delle vie respiratorie. Gli individui con basso stato di vitamina D hanno infatti un rischio maggiore di infezioni virali delle vie respiratorie.

Vitamina E, immunità e infezione

Negli animali da laboratorio, la carenza di vitamina E diminuisce la proliferazione dei linfociti, l’attività delle cellule natural killer, la produzione di anticorpi specifici dopo la vaccinazione e la fagocitosi da parte dei neutrofili.

La carenza di vitamina E aumenta anche la suscettibilità degli animali agli agenti patogeni infettivi.

L’integrazione con la vitamina E nella dieta degli animali da laboratorio migliora la produzione di anticorpi, la proliferazione dei linfociti, la produzione di citochine, l’attività natural killer e la fagocitosi

ad opera dei macrofagi.

Sembra che vi sia un particolare beneficio della vitamina E per gli anziani. Dosi elevate di vitamina E (800 mg/giorno) hanno migliorato l’immunità, le risposte alla vaccinazione, e ad esempio al virus dell’epatite B.

Ha inoltre ridotto l’incidenza di polmonite nei fumatori. 

Zinco, immunità e infezione

Lo zinco inibisce la polimerasi dell’RNA richiesta dai virus dell’RNA, come i coronavirus, per replicarsi, suggerendo che lo zinco possa svolgere un ruolo chiave nella difesa dell’ospite contro i virus dell’RNA.

La carenza di zinco ha un impatto marcato sul midollo osseo, diminuendo il numero di cellule precursori immunitarie.

Pertanto, lo zinco è importante per mantenere i numeri di linfociti T e B.

La carenza di zinco compromette molti aspetti dell’immunità innata, tra cui la fagocitosi e l’attività natural killer.

Lo zinco supporta anche il rilascio di neutrofili che catturano i microbi. 

Lo zinco supporta la proliferazione di linfociti T, cellule chiave nella difesa antivirale.

I pazienti con sindrome di malassorbimento di zinco mostrano gravi danni immunitari e una maggiore suscettibilità alle infezioni batteriche, virali e fungine.

Correggere la carenza di zinco riduce la probabilità di diarrea e di infezioni respiratorie e cutanee, anche se alcuni studi non riescono a dimostrare il beneficio dell’integrazione dello zinco nelle malattie respiratorie. 

Rame, immunità e infezione

Il rame stesso ha proprietà antimicrobiche.

Il rame supporta la funzione di neutrofili, monociti e macrofagi e l’attività delle cellule natural killer.

Promuove le risposte dei linfociti T come la proliferazione e la produzione di interleuchine.

I bambini con la sindrome di Menke, una rara malattia congenita con completa assenza della proteina ceruloplasmina che trasporta il rame, mostrano disturbi immunitari e hanno un aumento di infezioni batteriche, diarrea e polmonite. 

Selenio, immunità e infezione

La carenza di selenio negli animali da laboratorio colpisce negativamente diversi componenti dell’immunità sia innata che acquisita, tra cui la funzione dei linfociti T e B, compresa la produzione di anticorpi e aumenta la suscettibilità alle infezioni

È stato dimostrato che la carenza di selenio potrebbe causare mutazioni del coxsackievirus, del virus della poliomielite e del virus dell’influenza murina aumentandone la virulenza. Quindi una carenza di selenio potrebbe provocare l’emergere di ceppi più patogeni del virus, aumentando così i rischi associati all’infezione virale. L’integrazione con selenio (da 100 a 300 g/giorno) potrebbe migliorare vari aspetti della funzione immunitaria negli esseri umani, anche negli anziani. L’integrazione con selenio (50-100g/giorno) negli adulti nel Regno Unito ha migliorato la loro risposta immunitaria al vaccino contro il poliovirus.

Ferro, immunità e infezione

La carenza di ferro induce l’atrofia del timo, la produzione di linfociti T e ha molti effetti sulla funzione immunitaria negli esseri umani. Tuttavia, la relazione tra carenza di ferro e suscettibilità all’infezione rimane complessa. 

Nei tropici, nei bambini di tutte le età, il ferro a dosi superiori a una particolare soglia, è stato associato con aumento del rischio di malaria e altre infezioni, tra cui la polmonite. Pertanto, l’integrazione di ferro nelle aree endemiche per la malaria non è consigliato, in particolare dosi elevate nei giovani, adulti con immunità compromessa e durante il picco di stagione di trasmissione della malattia. Ci sono diverse spiegazioni per gli effetti dannosi della somministrazione di ferro durante le infezioni. In primo luogo, il sovraccarico di ferro causa compromissione della funzione immunitaria. In secondo luogo, l’eccesso di ferro favorisce l’infiammazione. In terzo luogo, alcuni microrganismi utilizzano ferro per la loro crescita.

Microbiota intestinale, immunità e infezione

Il corpo umano è ospite di un numero significativo di batteri e altri organismi che colonizzano aree interne ed esterne, come la pelle, la bocca e l’intestino. La comunità di organismi in una particolare posizione è indicata come il microbiota. Il microbiota intestinale mostra un alto grado di variabilità tra gli individui, che riflette diverse esposizioni a fattori ambientali e l’influenza del fenotipo ospite come l’età e l’etnia. L’intestino crasso è il sito del maggior numero e diversità di specie batteriche.

Il microbiota intestinale è fortemente influenzato dalla dieta abituale. 

Inoltre, sia l’invecchiamento che la presenza o l’assenza di malattia influenzano in modo significativo la composizione del microbiota. 

Ad esempio, con l’invecchiamento, il numero e la diversità dei bifidobatteri diminuiscono, mentre aumentano i batteri tra cui streptococchi, stafilococchi, enterococchi e enterobatteri. 

La situazione di microbiota intestinale anormale, chiamato disbiosi, è visto nell’obesità e negli individui con condizioni croniche legate all’età

È interessante notare che alcuni pazienti cinesi con COVID-19 hanno mostrato disbiosi intestinale con basso numero di lactobacilli e bifidobatteri.

Microbiota intestinale, probiotici e sistema immunitario

La malattia e l’uso di antibiotici possono interrompere la barriera intestinale, creando un ambiente che favorisce la crescita di organismi patogeni. Ma fornendo batteri esogeni, chiamati probiotici, si può contribuire al mantenimento della barriera gastrointestinale dell’ospite. 

Organismi probiotici si trovano negli alimenti fermentati tra cui e latti fermentati; gli organismi più comunemente utilizzati in commercio sono vari lactobacilli e bifidobatteri. 

Questi organismi sono in grado di colonizzare temporaneamente l’intestino e creare una barriera fisica. 

Alcuni dei prodotti del metabolismo di entrambi i batteri, sia commensali endogeni che batteri probiotici, sono acido lattico e proteine antimicrobiche, che possono inibire direttamente la crescita di agenti patogeni. 

I batteri probiotici possono anche competere con alcuni batteri patogeni per i nutrienti disponibili. Oltre a queste interazioni dirette tra gli organismi commensali e probiotici da un lato e gli agenti patogeni dall’altro, gli organismi commensali e probiotici possono interagire con l’epitelio intestinale dell’ospite e i tessuti immunitari associati all’intestino. Studi recenti confermano che i probiotici o i prebiotici (di solito sono oligosaccaridi non digeribili che agiscono come combustibili per alcuni tipi di batteri che ne migliorano la crescita) migliorano la risposta alla vaccinazione stagionale dell’influenza negli adulti. 

Batteri probiotici e infezioni gastrointestinali

Un certo numero di studi nei bambini segnalano minore incidenza e durata della diarrea con alcuni probiotici. Lactobacillus paracasei riduce il rischio di diarrea, L actobacillus acidophilus ne riduce la durata, i probiotici e simbiotici (combinazioni di probiotici e prebiotici) riducono la durata e accelerano il recupero, Lactobacillus rhamnosus, Ilctobacillus reuteri, bacillus clausii riducono la durata della diarrea. Negli adulti i probiotici proteggono contro la diarrea associata agli antibiotici, soprattutto negli adulti di età compresa tra 18 e 64 anni, ma non negli adulti più anziani (>65 anni)

I probiotici riducono il rischio di diarrea associata a Clostridium difficile, soprattutto Lactobacillus casei e L. rhamnosus 

Il Manuale di prevenzione e trattamento COVID-19 recentemente pubblicato commenta che “alcuni pazienti COVID-19 hanno sintomi gastrointestinali (come dolore addominale e diarrea) a causa di infezione virale diretta della mucosa intestinale o farmaci anti-virali e anti-infettivi”.

Il manuale prosegue dicendo che la disbiosi osservata in questi pazienti “può portare alla traslocazione batterica e all’infezione secondaria, quindi è importante mantenere l’equilibrio della microflora intestinale [cioè microbiota] ”

Tuttavia “non vi è alcuna prova clinica diretta che la modulazione del microbiota intestinale svolga un ruolo terapeutico nel trattamento del COVID-19”.

Batteri probiotici e infezioni respiratorie

Il microbiota intestinale sembra essere protettivo contro l’infezione respiratoria, poiché il suo esaurimento o assenza nei topi porta a risposte immunitarie alterati e peggiora gli esiti a seguito di infezioni respiratorie batteriche o virali. Queste osservazioni suggeriscono un asse intestino-polmone di una certa importanza nel mantenere la funzione respiratoria durante l’infezione.

Nel loro insieme, i risultati degli studi forniscono prove che i probiotici, in particolare alcuni lactobacilli e bifidobatteri, riducono l’incidenza, e migliorano gli esiti, delle infezioni respiratorie negli esseri umani.

 

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SITOGRAFIA/BIBLIOGRAFIA

“Nutrizione, immunità e COVID-19”, Philip PC Calder

 

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