La “Venomica”, la scienza che studia i veleni e i loro possibili utilizzi in medicina

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Gli organismi velenosi sono diffusi in tutto il mondo e rappresentati in molti taxa biologici. Sia i vertebrati (pesci, anfibi, rettili, uccelli e mammiferi) che gli invertebrati (celenterati, vermi, artropodi, molluschi, echinodermi) possono essere velenosi. Gli animali velenosi contengono permanentemente o periodicamente sostanze che sono tossiche per altre specie. Anche piccole dosi di tali composti nel corpo di un altro animale causano disturbi dolorosi e talvolta la morte. Alcuni animali velenosi hanno speciali ghiandole velenifere che producono veleno; altri contengono sostanze tossiche nei vari tessuti del corpo. Un certo numero di animali ha un apparato specializzato per l’introduzione di veleno nel corpo di un predatore o di una preda. Nei celenterati (idre, anemoni di mare, meduse) si tratta di cellule urticanti, in artropodi (scorpioni, api, vespe) ghiandole pluricellulari organizzate in pungiglioni adatti alla puntura, e nei pesci le ghiandole sono connesse con spine sulle pinne (scorfani) e sulle coperture branchiali (dragone marino). In molti animali (millepiedi, ragni e serpenti), le ghiandole velenifere sono associate agli organi della bocca e il veleno viene iniettato nel corpo della preda al morso o alla puntura. In animali velenosi, che hanno ghiandole velenifere, ma non hanno un apparato speciale per l’iniezione del veleno, come gli anfibi (salamandre, tritoni, rane e altri), le ghiandole si trovano in vari siti cutanei. Gli animali velenosi terrestri più studiati sono serpenti, scorpioni e ragni. Tra gli animali marini, ci sono meduse, anemoni e lumache coniche. I veleni animali sono miscele complesse, le cui composizioni dipendono dalle singole specie.

Lo studio del veleno risale a più di due millenni.
La prima sinossi dettagliata di animali velenosi è di Aristotele (384-322 aC, Aristotele “Historia Animalium”) La moderna conoscenza scientifica di serpenti velenosi e veleni cominciò invece a prendere forma grazie agli scienziati italiani Francesco Redi e Felice Fontana, che lavorarono nella città di Pisa nei secoli 17esimo e 18esimo, rispettivamente. Medico, biologo, linguista e poeta Fracesco Redi (1626-1697) pubblicò nel 1664 un trattato sui serpenti velenosi “Osservazioni intorno alle vipere”. Scoprì che la bile del serpente non è tossica come era stato asserito fin quel momento, la tossicità è nel veleno rilasciato dai denti durante il morso. Redi è considerato uno dei fondatori della tossicologia, un’area specialistica della scienza che si occupa di veleni di animali, microbi, vegetali e tossine. Cento anni dopo, nel 18 ° secolo, un altro italiano, Felice Fontana, scoprì le ghiandole velenifere del serpente e ottenne il veleno di serpente, che utilizzò per una varietà di esperimenti con gli animali. Fontana corresse Redi: il veleno agisce sugli animali non entrando nello stomaco come credeva Redi, ma nel sangue. Intensi studi biochimici moderni sui veleni iniziarono verso la metà del secolo scorso, sebbene alcune proteine nei veleni dei serpenti siano state scoperte molto prima. Ad esempio, uno dei primi rapporti sull’attività della fosfodiesterasi del veleno di serpente si riferisce al 1932. Più tardi, nel 1959 la proteasi del veleno del serpente fu isolata e nel 1963 Chang e Lee pubblicarono un articolo che descriveva l’isolamento dell’α-bungaro-tossina. Quest’ultimo lavoro è diventato un classico. Ad oggi, è il più citato nel campo degli studi sul veleno e l’α-bungaro-tossina è ancora uno dei marcatori più selettivi di alcuni sottotipi del recettore nicotinico dell’acetilcolina.
L’esatto momento storico, in cui le , è molto difficile da rintracciare. Tuttavia, nell’antica Roma i veleni venivano usati per produrre farmaci per il trattamento del vaiolo, della lebbra e della febbre, oltre che per la guarigione delle ferite. Molti medici e filosofi dell’antica Grecia hanno scritto dell’azione del veleno di serpente. Il medico greco Nicandro di Colofone descrisse l’azione del veleno di serpente e la composizione degli antidoti. In particolare, il veleno di serpente, diffuso come rimedio dal Medioevo e fino al 19 ° secolo, faceva parte di molti antidoti.
Già nel 1 ° secolo dC, esisteva una miscela contenente veleno di serpente il cosiddetto theriac, la “teriaca”, prodotto nelle farmacie in Europa fino al 18 ° secolo.
Considerato “il farmaco” più famoso di tutti i tempi, la Teriaca si deve al medico personale del re Mitridate (132-63 a.C), che, ossessionato dalla paura di essere avvelenato, gli commissionò un farmaco che potesse sconfiggere ogni veleno. La ricetta originale combina 54 ingredienti; circa cento anni più tardi il medico dell’imperatore romano Nerone ve ne aggiunge altri dieci, tra cui la vipera italica: nasce così la Teriaca Magna.
Gli ingredienti dovevano essere opportunamente preparati, spesso ridotti in polvere e mescolati a zucchero e miele. Il risultato era un prodotto finale scuro e molto denso, dal costo elevatissimo.
Il prezzo ingente induceva molti a produrre e mettere in commercio delle falsificazioni per cui, a partire dal Medioevo, la produzione della Teriaca poteva avvenire esclusivamente sotto il controllo delle autorità pubbliche. Benché già utilizzata nell’antichità e nel Medioevo, il farmaco raggiunge il successo a partire dal Rinascimento e la sua preparazione diventa una voce economicamente importante in città come Bologna, Napoli e Roma. Quella prodotta a Venezia era considerata la migliore perchè le spezie provenienti dall’Oriente le conferivano una qualità superiore.
La composizione della Teriaca variava infatti da città a città e veniva tenuta segreta dagli speziali. Contava fino a cento ingredienti di origine organica e inorganica che erano amalgamati in un enorme mortaio.
Ma il vero uso del veleno di serpente iniziò nel tardo 19esimo secolo, quando lo scienziato francese Albert Calmette scoprì che se agli animali veniva iniettato veleno a piccole dosi, il loro siero di sangue diventava un forte antidoto.
I primi veleni di serpente furono usati solo per la produzione di antiveleni, ma poi il loro uso si espanse.
È stato riferito che in pazienti con crisi epilettiche, queste cessavano dopo essere stati morsi da un serpente a sonagli, e nel 1934 si scoprì che il veleno di cobra a piccole dosi aveva una potente attività analgesica molte volte maggiore della morfina, con la differenza che il veleno non causa la tossicodipendenza. Da quel momento il veleno fece parte di farmaci contro l’asma, l’ipertensione e persino la lebbra. Unguenti e creme (Cobroxin, Viprosal, Cobratoxan, ecc.) a base di veleno sono prodotti in molti paesi, tuttavia, tale uso di veleni è difficilmente efficace in quanto il loro contenuto nelle preparazioni è estremamente basso e l’effetto è ottenuto a causa di un’azione non specifica.



I veleni sono classificati per origine: veleni di serpenti, veleni di scorpioni, veleni di ragno, ecc. O per i loro effetti sul corpo: neurotossici, veleni emotossici, ecc. I veleni di origine animale sono solitamente soluzioni acquose contenenti un numero significativo di componenti, la maggior parte di natura peptidica e proteica.

Diverse centinaia di sostanze diverse, le tossine, possono essere presenti nel singolo veleno. Poiché uno degli obiettivi principali del veleno è l’uccisione o l’immobilizzazione della preda, i suoi componenti sono altamente tossici.
Le tossine animali causano una significativa disfunzione del sistema nervoso, cardiovascolare e muscolare. L’avvelenamento da parte di veleni di animali provoca gravi malattie negli esseri umani e può portare alla morte. Per il trattamento di tale avvelenamento, vengono generalmente utilizzati gli antisieri ottenuti dal veleno stesso.

I veleni di solito consistono di enzimi (fosfolipasi, proteasi, ossidasi, ecc.) e/o proteine senza attività enzimatica (neurotossine, disintegrina, ecc.) e peptidi. Una composizione così complessa del veleno produce effetti combinati sui sistemi vitali del corpo e avvelenamento grave. Le tossine che agiscono sui canali ionici (ad es. bloccanti dei canali ionici) sono ampiamente rappresentate nel mondo dei veleni. Generalmente, influenzano il sistema nervoso e sono i principali componenti attivi del veleno di ragno, scorpione, chiocciole dal cono e serpente. Le neurotossine di ragno e scorpione agiscono principalmente su canali ionici voltaggio-dipendenti, mentre le neurotossine di serpente – su canali ligando-dipendenti, in particolare sui recettori nicotinici dell’acetilcolina.

Diverse cono-tossine delle chiocciole dal cono bloccano sia i canali voltmetrici che i recettori dell’acetilcolina. Nei veleni, due classi, le ossidasi e idrolasi, rappresentano gli enzimi. Il più alto contenuto di enzimi è nei veleni di serpente. Solo la singola ossidasi, l’L-amminoacido ossidasi, si trova finora nei veleni, mentre le idrolasi sono molto abbondanti e comprendono fosfolipasi, proteinasi / peptidasi, acetilcolinesterasi e ialuronidasi. Le proteine non enzimatiche sono più diversificate e, ad esempio, nei serpenti sono incluse le cosiddette tossine a tre dita, disintegrine, inibitori delle proteinasi, fattore di crescita dei nervi, ecc. Peptidi e polipeptidi sono i principali costituenti del veleno di ragno, scorpione e lumaca dal cono e comprendono varie neurotossine, peptidi antimicrobici, peptidi immuno-modulanti, ecc. Una così vasta gamma di peptidi e proteine con diverse funzioni biologiche rende i veleni di origine animale una fonte preziosa di nuovi composti sia per la ricerca di base che per lo sviluppo di nuovi farmaci

Nonostante siano state studiate molteplici varietà di veleno, solo poche tossine hanno trovato applicazione reale.
Diverse tossine sono ampiamente utilizzate nella ricerca di base come strumenti biochimici. La bungaro-tossina è il miglior esempio.
Scoperto più di cinquanta anni fa è ancora insuperato come strumento farmacologico selettivo ed efficace per lo studio di recettori nicotinici dell’acetilcolina.

Alcune tossine degli scorpioni e dei ragni mostrano una selettività molto elevata verso tipi particolari di canali ionici e sono utilizzate per il loro studio Le proteine del veleno che colpiscono l’emostasi rappresentano anche strumenti utili per esplorare diversi processi all’interno di questo sofisticato sistema. L’ attivatore della protrombina Ecarin è un veleno derivato da Echis carinatus, esso viene utilizzato per il rilevamento di anomalie nella protrombina, la serina proteasi Protac® derivata da Agkistrodon contortrixfor serve invece alla determinazione della proteina C e della proteina S.

Un nuovo adesivo fibrinico è stato sviluppato da un gruppo di ricercatori del “Centro per lo studio dei veleni e degli animali velenosi” nello stato di San Paolo, in Brasile. Questo sigillante è un prodotto biologico e biodegradabile prodotto senza utilizzare sangue umano. I componenti di questo nuovo sigillante sono stati estratti da animali di grandi dimensioni e una proteinasi di serina isolata dal veleno di serpente di Crotalus durissus terrificus. Questo nuovo adesivo fibrinico è stato testato in chirurgia parodontale e si è rivelato una buona alternativa alle suture tradizionali. L’applicazione della proteinasi del veleno di serpente in biotecnologia è stata proposta dalla società australiana “Venom Supplies Pty Ltd”.
Diversi farmaci basati sui componenti del veleno sono stati elaborati con successo. Per esempio il Captopril® o l’ Enalpril® , farmaci che trattano l’ipertensione, dovrebbero essere menzionati per primi.Sono stati sviluppati alla fine degli anni ’70 e all’inizio degli anni ’80 sulla base del peptide potenziatore della bradichinina, un peptide del veleno di Bothrops jararaca. Captopril è un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina. La produzione annuale di Captopril è di circa 1000 tonnellate.

Altri due farmaci a base di tossine animali, gli anticoagulanti Integrilin® (Eptifibatide) e Aggrastat® (Triofiban), sono usati ora per prevenire attacchi di cuore o la formazione di coaguli di sangue.
Il tirofiban è un peptidomimetico a base di disintegrina della vipera Echis carinatus e ha funzione antiaggregante pistrinica. Il tirofiban viene somministrato per ridurre il tasso di eventi cardiovascolari trombotici.

Recentemente un vero peptide neurotossico è stato trasformato in un medicinale. Questo è Prialt® (Ziconotide), un analgesico dal veleno di lumaca dal cono . Lo ziconotide è una forma sintetica di ω-cono-tossina M-VIIA, peptide dal veleno di Conus magus, una chiocciola marina,esso agisce come uno specifico bloccante dei canali del calcio ed è usato per trattare una varietà di sindromi da dolore cronico.
Di conseguenza è ragionevole presumere che futuri studi sui veleni saranno volti alla ricerca di nuovi composti che possano servire come base per lo sviluppo di nuovi farmaci o usati come nuovi strumenti molecolari. E’ nato così di recente anche il nuovo termine “venomica”. La ricerca di profarmaci e di farmaci che agiscano sul sistema nervoso centrale derivati da veleno animale è particolarmente promettente. I dati disponibili mostrano in particolare che alcuni dei peptidi velenosi sembrano essere in grado di attraversare la barriera emato-encefalica (BBB).

Un altro obiettivo da perseguire nello studio dei veleni animali è lo sviluppo di nuovi farmaci basati su tossine. Tuttavia, anche le tossine ben note possono avere effetti inattesi o indesiderati in vivo, poiché i loro obiettivi possono essere espressi in modo diverso nel corpo. Attualmente, diverse aziende si stanno muovendo in questa direzione. Ad esempio, la “Celtic Biotech Iowa Inc. “sviluppa nuovi prodotti terapeutici per il trattamento dei tumori solidi e del dolore, che si basano sulla crotossina da pitviper Crotalus durissus terrificus e una cardiotossina da cobra Naja atra. La “ReceptoPharm”, società di biotecnologia con sede negli Stati Uniti, ha completato le prove di fase I con versioni modificate di tossine da veleni di cobra.

La società prevede di condurre ulteriori studi clinici sulla sclerosi multipla, la malattia dei motoneuroni, l’adreno-mielo-neuropatia e le infezioni virali. La società di biotecnologia statunitense” Kineta” invece ha elaborato il farmaco ShK-186, che è un peptide sintetico che blocca i canali degli ioni potassio ed è stato derivato dalla neurotossina ShK dell’anemone caraibico Stichodactyla helianthus.

Fino ad ora, i veleni di alcuni animali velenosi molto pericolosi non sono completamente caratterizzati. Ciò riguarda, ad esempio, le meduse australiane. La medusa Chironex fleckeri, che causa la cosiddetta sindrome di Irukandji, produce veleno estremamente potente e rapido. Le vittime possono mostrare sintomi che vanno dal mal di testa, dolore intenso, nausea e vomito a edema polmonare, insufficienza cardiaca e ipertensione grave con conseguente morte. Tuttavia, la composizione esatta del veleno non è ad oggi ancora nota e non esiste un trattamento ben definito. Lo stesso vale per alcuni altri animali velenosi (ad es. scorpioni e ragni) che abitano in altre parti del globo. Quindi gli studi devono ancora procedere al fine del riconoscimento di molti altri veleni, delle loro proprietà e dei loro possibili utilizzi in medicina.

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BIBLIOGRAFIA/SITOGRAFIA
“Animal venom studies: Current benefits and future developments” Yuri N Utkin
http://www.museoscienza.org/

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