Microcitemia e anemia mediterranea o talassemia

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Tra il 1946 e il 1960 è emersa da una lunga serie di ricerche condotte da Ezio Silvestroni e Ida Bianco, la prima mappa geografica della distribuzione delle microcitemie in Italia, rimasta  sostanzialmente invariata da allora e che ha messo in luce per la prima volta l’esistenza di densi focolai microcitemici in tutte le regioni meridionali d’Italia, in Sardegna, in Sicilia e nel territorio del Delta Padano, in cui le frequenze della microcitemia sono quasi sempre superiori al 10-15%.

La distribuzione geografica di questi focolai è subito apparsa coincidente con quella di antiche aree geografiche di malaria endemica in Italia, dando così conferma all’ipotesi, prospettata anche per altri continenti, che una particolare resistenza dell’eterozigote microcitemico alla malaria perniciosa, sia stato in passato il fattore selettivo che, attraverso una migliore sopravvivenza dei microcitemici in confronto ai non microcitemici, ha dato vita agli attuali focolai.

-Italia

In Italia la prevalenza dei portatori sani di b-talassemia varia tra il 2,4% del Lazio, il 5- 8% della Puglia, il 7-8% della Sicilia e il 12,9% della Sardegna.

Si calcola che in Italia ci siano circa 3 milioni di b-talassemici, la maggioranza dei quali sono eterozigoti cioè “portatori sani”.

La Sardegna è una delle regioni italiane a più alto rischio per l’elevato numero di portatori sani (300.000 circa) su una popolazione di circa 1,6 milioni.

Figura1- Da questa mappa geografica è stato ricavato il dato che i portatori sani di microcitemia in Italia sono almeno 2.500.000 e che i malati di anemia mediterranea erano negli anni ’50 circa 10.000 (oggi, in conseguenza della prevenzione, circa 4.000).

Il decreto del Presidente del Consiglio dei Ministri del 3 marzo 2017, pubblicato sulla Gazzetta Ufficiale n. 109 del successivo 12 maggio, ha istituito il Registro nazionale della talassemia e delle emoglobinopatie.

Grazie al registro, si potrà avere un dato epidemiologico di massima più fedele rispetto ai dati attuali.  Le Regioni sono istituzionalmente deputate a raccogliere i dati, e il flusso informativo continua poi dalle Regioni al Registro Nazionale delle Malattie Rare presso l’Istituto Superiore di Sanità.

Accanto a questa mappa ormai storica delle microcitemie in Italia, è venuta alla luce nell’ultimo ventennio attraverso gli studi sul DNA una mappa molecolare delle talassemie in Italia.

Come in ogni altro focolaio microcitemico, anche in Italia è presente solo un numero limitato delle centinaia di varietà di b, a, d, g talassemie finora caratterizzate.

Si è ipotizzato che per la talassemia come per altri due difetti genetici (la falcemia e la carenza di attività dell’enzima G6PD) vi sia una maggiore resistenza verso la malaria perniciosa e quindi una maggiore sopravvivenza dell’eterozigote talassemico in confronto all’omozigote normale. 

Probabilmente la talassemia è stato in passato il fattore selettivo positivo che ha consentito la comparsa e poi la permanenza nei secoli di densi focolai, nonostante le perdite di geni talassemici che avvengono ad ogni generazione a causa della mancata riproduzione degli omozigoti talassemici.

Il meccanismo patogenetico di questa maggiore resistenza alla malaria non è stato però ancora identificato.

 

 L’anemia mediterranea

L’anemia mediterranea è la forma eterozigote della beta-talassemia, una malattia genetica non infettiva che si trasmette per via ereditaria.

 Il nome è dovuto alla distribuzione geografica della malattia: l’anemia mediterranea, infatti, è diffusa principalmente nei Paesi del bacino del mediterraneo (delta del Po, Sardegna, Sicilia, Nord Africa, Grecia) ma è presente con minore frequenza anche nel sud-est asiatico, nel Pacifico Meridionale, nel Medio Oriente e in alcune zone dell’India.

La storia scientifica delle talassemie inizia nel 1925, quando i due pediatri statunitensi Thomas Cooley e Pearl Lee identificano il quadro morboso della malattia.

Ciò che portò i due pediatri a identificare la malattia fu l’osservazione di cinque loro pazienti che presentavano: anemia, ingrossamento della milza e fegato, presenza di leucociti e globuli anemici, allargamento delle ossa del cranio e della faccia, alterazioni delle ossa lunghe e scolorimento della pelle.

Tutti questi pazienti avevano in comune l’origine mediterranea.

Il termine talassemia deriva dalla lingua greca, e si può tradurre con “sangue del mare”, in quanto la patologia, conosciuta fin dall’antichità, era conosciuta tra gli abitanti delle zone marine e paludose.

Da questa scoperta in poi si riscontrò una diffusione piuttosto elevata in: Africa, Medio Oriente e nei paesi europei che si affacciano sul Mediterraneo.

Furono però i due ematologi italiani, Ezio Silvestroni e Ida Bianco, a dimostrare che un individuo nasce malato di Anemia mediterranea solo se entrambi i genitori sono portatori sani del gene responsabile della malattia.

Ne esistono principalmente due varianti, a seconda dell’alterazione genetica del DNA che colpisce l’individuo, e che si riflette su un’alterazione delle proteine che compongono l’emoglobina; sono l’alfa talassemia e la beta talassemia, conosciuta anche come anemia mediterranea.

Come per tutte le proteine prodotte dall’organismo, le “istruzioni” per la loro produzione sono contenute all’interno del DNA; se c’è un’alterazione, che si tramanda su base genetica, verranno lette in modo sbagliato queste istruzioni, e il risultato sarà la produzione di una proteina alterata, che comporterà di conseguenza un’alterazione nella struttura dell’emoglobina e, più in grande, di tutto il globulo rosso.

Le alterazioni delle catene possono essere più o meno gravi; alcune alterazioni lievi possono non provocare alcuna sintomatologia nella persona che soffre di talassemia, per cui essere a conoscenza del problema è solamente utile in un’ottica riproduttiva (è possibile tramandare il difetto ai propri figli, se anche il partner ha queste alterazioni); alterazioni più gravi possono provocare difetti più grandi nell’emoglobina fino ad arrivare alla totale assenza della formazione di una delle catene, che fa peggiorare man mano i sintomi della persona che ne soffre.

A seconda delle catene che sono alterate, si parla di alfa-talassemia o di beta-talassemia.

 

Alfa talassemia

L’alfa talassemia è la variante di talassemia meno diffusa all’interno della popolazione. E’ caratterizzata dalla compromissione delle catene alfa dell’emoglobina, sia per il numero di catene alterate che della gravità dell’alterazione. In condizioni particolarmente gravi può essere incompatibile con la vita.

La diffusione dell’alfa-talassemia è direttamente correlata con la diffusione della malaria, che è comune in Africa, nei paesi mediterranei, nel medio-oriente e nel sud-est asiatico, le zone di maggior diffusione della malaria.

L’alfa-talassemia è una malattia autosomica recessiva, ovvero entrambi i genitori devono soffrire del problema perché si verifichi la sintomatologia. Questo significa che esistono, nel mondo, tantissimi portatori sani di talassemia alfa, che però non mostrano alcun sintomo.

Il motivo per il quale questa variante risulti piuttosto rara, almeno dal punto di vista sintomatico, è dovuto al fatto che molte persone che manifestano i sintomi si caratterizzano per avere solamente una lieve alterazione della catena alfa, che porta ad una leggera microcitemia (cioè globuli rossi più piccoli del normale).

Poiché i globuli rossi sono solo lievemente ridotti di dimensioni rispetto a quelli normali,  in questa condizione non viene mostrato alcun sintomo, e questo fa sì che la maggior parte degli alfa-talassemici non siano a conoscenza di essere portatori della patologia.

Senza esami approfonditi, questa condizione può essere confusa con altri tipi di anemia non genetici (come l’anemia sideropenica).

Nei cromosomi, quindi nel DNA, ci sono quattro “parti”, dette alleli, due provenienti dalla mamma e due dal padre, che codificano per le catene alfa.

La gravità dell’alfa-talassemia dipende da quanti di questi alleli sono interessati, che avrà come conseguenza la gravità della patologia.

Le alterazioni possono riguardare:

Un solo allele, e si parla di forma -/α α/α (cioè, un allele alterato, -, e gli altri tre sani, α); in questo caso gli effetti sono minimi, si presenta solo la già citata lieve microcitemia e, vista l’assenza di sintomi, si parla di portatori sani di alfa-talassemia;

Due alleli, con forma -/- α/α oppure -/α -/α (a seconda che le alterazioni siano tutte di un genitore o di un altro); si parla in questo caso di tratto alfa-talassemico, ed è una condizione solo leggermente più grave rispetto alla precedente, con una microcitosi che, tuttavia, non è sintomatica.

Tre alleli, con forma -/- -/α, una condizione chiamata malattia da HbH. In questo caso la mancanza delle catene alfa porta ad una produzione eccessiva delle catene beta, che causa una variazione della conformazione dei globuli rossi, chiamati corpi di Heinz oppure cellule a bersaglio, visibili al microscopio. E’ una forma sintomatica, e si manifesta con anemia costante e con splenomegalia (aumento di volume della milza); è la variante di alfa-talassemia in cui la malattia è manifesta. I sintomi sono l’ittero, l’intolleranza all’attività fisica, la formazione dei calcoli alla cistifellea e l’ipertensione durante la gravidanza.

Quattro alleli, con forma -/- -/-; in questo caso la catena non è affatto presente, e questo rende impossibile al feto la vita fuori dall’utero, motivo per cui i bambini che ne soffrono sono destinati al decesso subito dopo il parto, per impossibilità di respirare.

Trattandosi di una malattia genetica, non esiste una terapia risolutiva per l’alfa-talassemia, tuttavia esistono diverse possibilità terapeutiche mirate a ridurre i sintomi della patologia e a sostituire globuli rossi sani a quelli malati; questo è possibile farlo provvisoriamente con le trasfusioni di sangue, inserendo globuli rossi di altre persone nel proprio sangue; è possibile farlo definitivamente con il trapianto di midollo osseo, inducendo così il proprio organismo a produrre globuli rossi sani.

 

Beta-Talassemia

La Beta-Talassemia è la variante di talassemia più diffusa, molto presente nel nostro paese, ed è meglio conosciuta come Anemia Mediterranea, o talassemia mediterranea. Queste definizioni sono sinonimi e servono ad indicare la stessa patologia.

La beta-talassemia ha una causa molto simile a quella dell’alfa-talassemia, con la differenza che ad essere alterate non sono le catene alfa, bensì le catene beta. La causa è comunque di natura genetica, e riguarda in questo caso un allele per genitore (per un totale di due alleli, non quattro come nell’alfa-talassemia) che possono essere sani oppure alterati.

Si tratta della variante di talassemia più diffusa, ed è molto frequente in Italia, in particolare in Sicilia e Sardegna, in diverse isole del mediterraneo (Corsica, Cipro, Mala, Creta) e in Nordafrica. Come l’alfa-talassemia, conferisce protezione alla malaria, motivo per cui probabilmente si è avuta una diffusione così importante nei secoli scorsi di questa patologia.

La beta-talassemia si può trovare in tre forme diverse, dette Talassemia Major, o morbo di Cooley, Talassemia Intermedia e Talassemia Minor. Le forme dipendono dal grado di alterazione delle catene beta dell’emoglobina. Gli alleli vengono definiti, a seconda del grado di alterazione:

β, che indica la variante normale delle catene beta (quelle presenti nei soggetti che non soffrono di talassemia),

β+, che indica la variante danneggiata, ma non assente, della catena beta;

βo, che indica la variante del tutto assente della catena beta.

In base a questa classificazione, a seconda delle alterazioni, abbiamo le diverse forme di talassemia:

La talassemia minor implica un genitore con l’allele sano e un genitore con l’allele malato, sia danneggiato che completamente assente. E’ una variante sintomatica che causa una diminuzione del volume corpuscolare medio, ovvero i globuli rossi sono un po’ più piccoli del normale. In questo caso non c’è bisogno di alcuna terapia, perché al di là delle piccole alterazioni la sintomatologia è molto lieve. Si indica con β+/β o βo/β.

La talassemia intermedia è la variante in cui uno dei due genitori l’allele per la catena beta danneggiato, e l’altro lo ha danneggiato oppure assente. Si indica con β+/β+oppure con βo/β+, e chi ne soffre può avere bisogno sporadicamente di trasfusioni ma, con una serie di controlli nel corso della vita, può condurre un’esistenza pressoché normale.

La talassemia major, detta anche Morbo di Cooley: è la forma di talassemia manifesta, quella in cui le terapie sono necessarie e devono continuare per tutta la durata della vita. Si verifica quando tutti gli alleli sono mutati, si indica con βo/βo e la catena beta dell’emoglobina è danneggiata completamente. A differenza dell’alfa-talassemia, questa condizione non è incompatibile con la vita, ma causa diversi sintomi; se non trattata può causare morte prima dei 20 anni, e il trattamento consiste nelle trasfusioni periodiche di sangue e chelazione del ferro, che può causare problemi nell’organismo.

I sintomi di questa variante coinvolgono la milza, spesso più grande del normale di dimensioni che può necessitare di essere rimossa, i calcoli biliari, l’anemia e l’insufficienza cardiaca, il sintomo che più frequentemente è la causa di morte in questa patologia. Ci possono essere inoltre sintomi epatici, dovuti all’eccesso di ferro all’interno dell’organo.

Anche in questo caso non esiste una terapia risolutiva, trattandosi di una malattia genetica, ma come per l’alfa-talassemia è indicato il ricorso alle trasfusioni, il trattamento di chelazione per evitare il sovraccarico di ferro e, se possibile, si effettua il trapianto del midollo osseo, una procedura risolutiva perché permette la produzione di globuli rossi non alterati, che riescono così a limitare i sintomi.

Per la Beta-talassemia è molto importante la prevenzione, non quella della persona che già ne soffre ma quella dei nascituri; per evitare la trasmissione della malattia ai figli, infatti, si cerca di evitare che due persone che hanno le catene beta alterate possano avere dei figli insieme.

 Delta-Talassemia

Una variante della Beta-Talassemia è la Delta-Talassemia, detta più precisamente Beta-Delta Talassemia. Si tratta di una situazione nella quale oltre ad essere limitata o assente la sintesi delle catene beta è limitata o assente anche quella delle catene delta, importanti soprattutto nella vita fetale e che non comportano, nell’adulto, sintomi diversi da quelli della beta talassemia.

E’ importante più per i fini diagnostici che non per la terapia, in quanto queste catene si trovano solamente nel 2-3% dell’emoglobina dei bambini e degli adulti; il problema principale in questa situazione rimane, quindi, sempre quello relativo alla Beta-Talassemia.

I portatori sani di talassemia

Le due varianti principali di talassemia sono entrambe malattie autosomiche recessive, ovvero è necessario che entrambi i genitori soffrano della patologia, anche in forma asintomatica o quasi, perché la malattia si manifesti nei bambini. Se un genitore soffre di talassemia e l’altro no, i figli non avranno alcun problema ma potrebbero nascere a loro volta portatori sani di questa patologia.

I portatori sani possono essere un solo genitore oppure entrambi i genitori, oppure uno dei due genitori può essere malato. Se un solo genitore è portatore sano non ci sono rischi per il bambino; se tutti e due i genitori sono portatori sani c’è 1/4 di possibilità che il bambino possa essere affetto dalla malattia, mentre se un genitore è portatore sano e un genitore è malato le possibilità salgono ad 1/2. Quando, invece, entrambi i genitori sono malati della stessa forma di talassemia, il passaggio della patologia è certo, il bambino nascerà malato, ed è il motivo per cui viene sconsigliato fare figli a due persone malate della stessa forma di talassemia.

Se uno o entrambi i genitori sono portatori sani può succedere che il bambino nasca con la talassemia, e in questo caso è importante esserne consapevoli eseguendo dei test di screening in gravidanza, per scongiurare la patologia.

I test da eseguire sono l’amniocentesi, cioè l’analisi del liquido amniotico che permette di verificare la presenza delle alterazioni del DNA del bambino e la villocentesi, che si effettua prima dell’amniocentesi e va ad analizzare i villi coriali.

Nel caso il bambino si rivelasse talassemico, la coppia deve prima di tutto essere consapevole del fatto che il figlio dovrà convivere con la patologia, se deciderà di proseguire con la gravidanza, e la diagnosi prenatale può essere utile perché la coppia possa compiere la scelta, eventuale, dell’interruzione della gravidanza.

 Nel caso la gravidanza proseguisse, bisogna tenere in considerazione che a seconda del grado della gravità il bambino potrebbe necessitare di terapie per tutta la durata della vita.

Il consiglio è quindi quello di parlarne con un medico per capire quali sono le implicazioni di questa scelta, così da decidere consapevolmente e, nel caso, di poter valutare la possibilità di applicazione di terapie di nuova generazione, come le terapie geniche, per cercare di rendere la vita del bambino più normale possibile.

La dieta per la talassemia

La dieta è una componente tanto più importante per tenere sotto controllo la talassemia quanto più grave è la patologia di cui si soffre. Se la dieta non porta, in generale, vantaggi nelle forme lievi di talassemia, è di importanza molto più alta in quelle gravi, in particolare nella malattia da HbH e nella talassemia major.

La dieta deve essere mirata soprattutto alla limitazione del ferro all’interno degli alimenti, perché le continue trasfusioni di sangue possono provocare un sovraccarico di ferro che può danneggiare diversi organi.

L’osservazione di una dieta a basso contenuto di ferro, unita se necessario alla terapia chelante, una terapia farmacologica che permette di limitare il ferro all’interno dei diversi organi, consente di tenere sotto controllo i rischi dovuti all’eccesso, e in questo modo è possibile condurre una dieta praticamente normale.

SITOGRAFIA

http://www.pieracutino.it/storia-e-distribuzione-geografica-dellanemia-mediterranea/

https://www.anemiamediterranea.it/talassemia-tutto-quello-che-devi-sapere-su-questa-patologia/

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